Caterina Iofrida 5 marzo 2012

Cate per scienzafacile

Cate per scienzafacile

Avendo studiato per anni la genetica dei tumori da un punto di vista molto specifico, ovvero dal punto di vista del coinvolgimento di un gene (BRCA1: breast cancer 1, early onset) in una malattia (il cancro al seno), mi sono spesso sentita chiedere a che cosa serva la ricerca di base in questo campo.

La mia risposta (che scrivo qui per chiarirla bene prima di tutto a me stessa!) necessita di due argomentazioni fondamentali.

La genetica dei tumori non aiuta a capire solo le cause dei tumori con una predisposizione genetica, ma, attraverso lo studio di questi, contribuisce a spiegare in generale tutti i tipi di tumore. Non solo, la ricerca di base, studiando le cellule tumorali, ci può portare alla spiegazione di meccanismi molecolari delle cellule normali.

Faccio l’esempio di BRCA1, che mi torna comodo!

BRCA1 è un gene associato alla predisposizione al cancro al seno: questo significa che vi sono mutazioni di questo gene che conferiscono al portatore una percentuale di rischio maggiore, rispetto a chi non le ha, di sviluppare tale tumore nel corso della vita. Inoltre, si sa che la maggior parte delle mutazioni associate al cancro trovate in questo gene sono mutazioni che portano ad una perdita di funzione: in poche parole, è più probabile sviluppare il tumore quando la mutazione di questo gene provoca una proteina che non funziona. Questo implica che, quando BRCA1 è invece funzionale, costituisca un soppressore di tumore: contribuisce cioè a prevenire lo sviluppo di questa malattia.

Per molto tempo, l’azione di soppressore di tumore al seno di BRCA1 ha costituito un dato di fatto, di cui però non si conoscevano le ragioni. Ancora oggi, il suo coinvolgimento in questo tumore non è stato spiegato completamente: questo soprattutto perché il meccanismo di questo coinvolgimento non riguarda un unico processo cellulare ma ha a che fare con varie tra le molteplici funzioni di questo gene.

Ok, ma veniamo al ruolo della ricerca.

Se si trova che un dato gene è associato ad una malattia la ricerca può andare a vedere che cosa succede ad altre molecole quando la funzione del gene è modificata o annullata. Se non si conoscono ancora i processi in cui il gene è coinvolto, come nel caso di BRCA1, si fa uno “screening” dell’intero genoma, che può esser fatto con vari tipi di tecniche che non mi interessa raccontarvi oggi e in questa sede.

Basti dire che questo “screening” generale permette di individuare molecole che interagiscano con il gene di interesse o siano influenzate dalla sua funzione, che facciano parte insomma di macchinari molecolari comuni.

Può essere che si trovino collegamenti del gene a processi ben conosciuti e di cui si conoscono già gli “attori principali”: questo è il caso, ad esempio, della scoperta del collegamento di BRCA1 con un sistema cellulare di degradazione delle proteine (ubiquitinizzazione). Poi, può anche accadere che si trovino collegamenti del gene con gruppi di proteine che non siano ancora stati collegati tra loro e di cui non si conosca ancora la funzione approfonditamente: è il caso del BASC (Brca1-Associated Surveillance Complex), un “macchinario di sorveglianza del DNA”. Questo “macchinario molecolare”, come oggi si sa, è costituito da un gruppo di proteine che garantiscono l’integrità e la copia fedele, al momento della divisione cellulare, del DNA destinato alle cellule figlie. Laddove vi sia un danno al DNA, questo macchinario deve indurre un blocco del ciclo cellulare e, se possibile, riparare il danno per poi far ripartire il meccanismo di divisione. Se non si riesce a rimediare al danno, il macchinario di sorveglianza deve obbligare la cellula a “suicidarsi” attivando il meccanismo di morte cellulare programmata, chiamato apoptosi. Questo perché, se la cellula non ripara il danno e continua comunque a dividersi, si porta dietro l’errore, generando una nuova mutazione, ed è proprio l’accumulo di queste mutazioni nel corso delle divisioni cellulari che porta, alla fine, allo sviluppo di un tumore.

Il BASC è stato scoperto grazie agli studi fatti su BRCA1, quando ancora si sapeva poco o nulla di questo macchinario proteico, pur conoscendo singolarmente la funzione di alcuni dei suoi componenti. Quindi, lo studio dei meccanismi molecolari coinvolgenti il nostro gene, in questo caso, non ha soltanto aiutato a capire che cosa accada in cellule (e, quindi, in pazienti) con una mutazione di BRCA1, ma ha anche portato a scoprire uno dei meccanismi con cui avviene la “sorveglianza sul DNA” in cellule normali. Questo è un buon esempio di come la ricerca di base, partendo da un problema circoscritto, possa avere ripercussioni a livello molto più ampio. E questa è la mia prima argomentazione a favore della ricerca.

A questo punto, può comunque nascere la domanda classica: ok, dopo aver capito che una ricerca, anche molto specifica, può condurre alla scoperta di qualcosa di importante e ad ampio respiro, tutto questo a che cosa serve?

La risposta costituisce la mia seconda argomentazione.

Sapere come funziona una malattia può aiutare sempre nella cura, fondamentalmente perchè conoscere a fondo un disturbo permette una cura mirata. Ad esempio, una importante parte dei farmaci antitumorali agisce cercando di mandare la cellula in apoptosi, ovvero attivando la morte cellulare programmata. La scoperta che le cellule tumorali con mutazione di un dato gene (ad esempio p53) non sono in grado di indurre l’apoptosi permette, oggi, di stabilire a priori che questi tumori non risponderanno al trattamento con questo tipo di farmaci e dunque di scegliere una terapia con un diverso “target” molecolare. Anche l’individuazione di nuovi “target” per i farmaci è aiutata dalla conoscenza dei meccanismi molecolari che intervengono all’interno di uno specifico tipo di tumore.

Ecco perché credo che la ricerca di base in genetica dei tumori, per quanto non produca risultati con la stessa velocità con cui si conduce una sperimentazione per un farmaco, sul lungo tempo abbia un’utilità ed un’importanza pari a quella della ricerca clinica.

 

Per approfondire:

 

Linger RJ, Kruk PA: BRCA1 16 years later: risk-associated BRCA1 mutations and their functional implications. FEBS J 2010, 277(15):3086-3096. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20608970)

 

Kuribayashi K, Krigsfeld G, Wang W, Xu J, Mayes PA, Dicker DT, Wu GS, El-Deiry WS: TNFSF10 (TRAIL), a p53 target gene that mediates p53-dependent cell death. Cancer Biol Ther 2008, 7(12):2034-2038. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19106633)

 

Righetti SC, Della Torre G, Pilotti S, Ménard S, Ottone F, Colnaghi MI, Pierotti MA, Lavarino C, Cornarotti M, Oriana S et al: A comparative study of p53 gene mutations, protein accumulation, and response to cisplatin-based chemotherapy in advanced ovarian carcinoma. Cancer Res 1996, 56(4):689-693. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8630996)